UDZIAŁ REAKTYWNYCH FORM TLENU w patogenezie chorób OUN, Dokumenty(2)

[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Nr 1–3
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2008, LXI, 1–3
67
Bożena Radwańska-Wala, Ewa Buszman, Dominika Drużba
UDZIAŁ REAKTYWNYCH FORM TLENU
W PATOGENEZIE CHORÓB OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO
Z Katedry i Zakładu Chemii i Analizy Leków
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Wyniki wielu prowadzonych ostatnio badań wskazują na udział reaktywnych form tlenu (RFT) i innych wolnych rodników w patoge-
nezie różnych schorzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W pracy omówiono powstawanie RFT, mechanizmy obronne organizmu,
nieenzymatyczne i enzymatyczne markery antyoksydacyjne oraz rolę RFT i stresu oksydacyjnego w schorzeniach OUN u dzieci i dorosłych.
[Wiad Lek 2008; 61(1–3): 67–73]
Słowa kluczowe:
reaktywne formy tlenu (RFT), stres oksydacyjny, choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
Reaktywne formy tlenu a stres oksydacyjny
Tlen jest niezbędny w przebiegu wielu procesów
zachodzących w organizmie człowieka, ale ten życio-
dajny pierwiastek może być także źródłem zagrożenia
związanego z powstawaniem reaktywnych form tlenu
(RFT) i reakcji wolnorodnikowych. Szkody bioche-
miczne spowodowane przez metabolity tlenu prowadzą
najczęściej do uszkodzenia tkanek i rozwoju różnych
stanów chorobowych.
Reaktywne formy tlenu to produkty pełnej lub
częściowej redukcji oraz wzbudzenia cząsteczki tlenu.
W literaturze często można spotkać się z określeniem
„wolne rodniki tlenowe”, jednak nazwa ta nie jest precy-
zyjna, ponieważ obok rodników także cząsteczki obojęt-
ne zaliczane są do RFT. Do szeroko pojętej rodziny RFT
i form im pokrewnych, z którymi organizmy żywe mogą
się spotkać i które mogą pośredniczyć w toksycznym
działaniu tlenu, należy zaliczyć tlen singletowy (
1
O
2
),
ozon (O
3
), rodnik wodoronadtlenkowy ( ), aniono-
rodnik ponadtlenkowy ( ), rodnik hydroksylowy
( ), nadtlenek wodoru (H
2
O
2
), tlenek azotu ( )
oraz ditlenek azotu ( ) [1]. Reaktywne formy tlenu
w komórkach są naturalnymi produktami tlenowego
metabolizmu i w stężeniach fizjologicznych pełnią
ważne funkcje regulacyjne, np. przekazywanie sygnałów
wewnątrz- i międzykomórkowych, jednak niekontrolo-
wany wzrost ich stężenia prowadzi do łańcucha reakcji
rodnikowych, których efektem jest uszkodzenie białek,
lipidów, cukrowców oraz kwasów nukleinowych [2].
Zaburzenie równowagi izjologicznej między wytwa-
rzaniem RFT a ich unieczynnianiem prowadzi do stresu
oksydacyjnego, czyli serii reakcji biochemicznych,
których efektem jest uszkodzenie komórek i ich śmierć.
Helmut Sies zdeiniował stres oksydacyjny jako „zabu-
rzenie równowagi prooksydacyjno-antyoksydacyjnej
w kierunku reakcji utleniania” [1]. Podczas zachowanej
homeostazy RFT usuwane są przez enzymy antyoksyda-
cyjne i niskocząsteczkowe antyoksydanty. W niektórych
schorzeniach obrona antyoksydacyjna nie jest w stanie
usunąć powstających RFT, co prowadzi do zaburzenia
równowagi między ich powstawaniem a eliminowaniem.
Stres może być wynikiem działania wielu czynników
egzogennych, takich jak: spożywanie alkoholu, zimno,
przyjmowanie lekarstw, przebyte infekcje wirusowe
i bakteryjne, urazy, promieniowanie elektromagnety-
czne, toksyny, ciężki wysiłek izyczny, stres, zła dieta,
palenie papierosów [3]. Bardzo istotne są również
wewnątrzkomórkowe źródła RFT, do których należą:
łańcuch oddechowy, peroksysomy, mikrosomalny łań-
cuch transportu elektronów, reakcje enzymatyczne, utle-
nianie białek oddechowych, utlenianie zredukowanych
form niskocząsteczkowych składników komórkowych,
utlenianie ksenobiotyków oraz generowanie RFT przez
komórki układu immunologicznego [4].
Najwięcej zainteresowania budzą patologiczne
implikacje reakcji RFT i stresu oksydacyjnego, prowa-
dzące do podwyższenia stężeń produktów peroksydacji
lipidów oraz zmian aktywności enzymów chroniących
przed RFT i stężeń niskocząsteczkowych antyoksy-
dantów. Najbardziej znanym biologicznym procesem
wolnorodnikowym jest peroksydacja lipidów, w której
dochodzi do utleniania i degradacji wielonienasyconych
kwasów tłuszczowych zawartych w lipidach błonowych,
co w konsekwencji prowadzi do uszkodzenia komórki.
Peroksydacja lipidów jest procesem lawinowym, za-
pewniającym ciągłą dostawę wolnych rodników, które
inicjują następne reakcje peroksydacji. Wodoronadtlenki
lipidów powstające w czasie procesów peroksydacji
wielonienasyconych kwasów tłuszczowych podlegają
dalszym przemianom, aż do stabilnych, nierodnikowych
związków zawierających: aldehydowe, ketonowe, hy-
droksylowe, karboksylowe, peroksylowe i epoksydowe
grupy funkcyjne, oraz do węglowodorów – alkanów
i alkenów [5].
 68
B. Radwańska-Wala i wsp.
Nr 1–3
Mechanizmy obrony przed reaktywnymi formami tlenu
Istotną rolę w przeciwdziałaniu wolnorodnikowym
uszkodzeniom pełnią związki hamujące generację
wolnych rodników lub uczestniczące w ich przemianie
w nieaktywne pochodne. Związki te są zarówno pocho-
dzenia endogennego (organizm sam może je syntetyzo-
wać), jak i egzogennego (dostarczane w pożywieniu,
ponieważ nie mogą być wytwarzane przez organizm).
Ze względu na mechanizm działania obronę przed RFT
dzielimy na enzymatyczną i nieenzymatyczną [1,2].
Katalaza
Katalaza jest bifunkcjonalną hemoproteiną mogącą
pełnić rolę katalazy oraz peroksydazy. W środowisku
o wysokim stężeniu nadtlenku wodoru dominuje aktyw-
ność katalazowa polegająca na katalizowaniu reakcji
dysmutacji nadtlenku wodoru do tlenu cząsteczkowego
i wody [1]:
+
W środowisku o niskim stężeniu nadtlenku wodoru
przeważa aktywność peroksydazowa [2]:
np.
Katalaza organizmów eukariotycznych jest enzymem
o masie cząsteczkowej 60 kDa, wykazującym najwięk-
szą aktywność w wątrobie, nerkach i erytrocytach. Ze
względu na lokalizację w komórce wyróżnia się 2 typy
katalaz, kodowane przez odrębne geny: typowa T (cyto-
plazmatyczna) oraz atypowa A (peroksysomalna) [1,2].
Peroksydaza glutationowa
W organizmach ssaków występują 4 peroksydazy
glutationiowe, wszystkie zawierające selen [1,2]:
– GPx1 (klasyczna) – wewnątrzkomórkowa hemoprote-
ina katalizująca reakcje między nadtlenkiem wodoru
oraz wodoronadtlenkami a glutationem, których
produktami są utleniony glutation oraz woda:
H
O
H
O

→
2
H
O
+
O
2
2
2
2
2
2
1. Enzymatyczna obrona antyoksydacyjna
Podstawowe enzymy zaangażowane w usuwanie
RFT to dysmutaza ponadtlenkowa (
superoxide dismut-
ase
– SOD), katalaza (
catalase
– CAT), peroksydaza
glutationowa (
glutathione peroxidase
– GPx) oraz współ-
działająca z GPx reduktaza glutationowa (
glutathione
reductase
– GR).
Dysmutaza ponadtlenkowa
Dysmutaza ponadtlenkowa jest enzymem z grupy
oksydoreduktaz, katalizującym reakcję dysmutacji anio-
norodnika ponadtlenkowego do tlenu cząsteczkowego
i nadtlenku wodoru [2]:
O
•
_
+
O
•
_
+
2
H
+
→
H
O
+
O
2
2
2
2
2
W organizmach wyróżnia się 3 izoenzymy SOD [1,6,7]:
– SOD1 (CuZn-SOD) – enzym cytozolowy o masie
cząsteczkowej 32 kDa, obecny w znacznej ilości
w wątrobie, jądrach i erytrocytach; składa się z 2
identycznych podjednostek, z których każda zawiera
po jednym atomie miedzi i cynku. Jest białkiem
termostabilnym i odpornym na działanie enzymów
proteolitycznych;
– SOD2 (Mn-SOD) – enzym mitochondrialny o masie
cząsteczkowej 23 kDa, zamiast atomów cynku i mie-
dzi zawiera atom manganu. Wykazano, że niedobór
tego enzymu prowadzi do zaburzenia funkcjonowa-
nia mitochondriów m.in. w neuronach i miocytach,
a także do śmierci zwierząt homozygotycznych typu
knock-out
;
– SOD3 (EC-SOD) – zewnątrzkomórkowa dysmutaza
ponadtlenkowa o całkowitej masie molekularnej
135 kDa, zawiera jeden atom miedzi i jeden atom
cynku. Występuje w tkankach, osoczu krwi i płynach
zewnątrzkomórkowych, takich jak limfa, płyn śród-
miąższowy, maź stawowa i płyn mózgowo-rdzeniowy.
Głównym miejscem występowania w tkankach jest
macierz pozakomórkowa i powierzchnia komórek.
Pozakomórkowa dysmutaza ponadtlenkowa bierze
udział w unieczynnianiu w przestrzeniach mię-
dzykomórkowych i w naczyniach krwionośnych, gdzie
jest najważniejszym enzymem antyoksydacyjnym.
Nie tylko katalizuje dysmutację , ale podobnie
jak CuZnSOD wykazuje aktywność peroksydazową.
H
O
+
2
GSH

→
GSSG
+
2
H
O
2
2
2
+
– GPx2 (żołądkowo-jelitowa) – występuje prawie wy-
łącznie w ścianie przewodu pokarmowego, pełniąc
rolę ochronnej bariery przed nadtlenkami i ksenobio-
tykami;
– GPx3 (osoczowa) – obecna w płynach pozakomórko-
wych i tkankach; podstawową jej funkcją jest ochrona
przestrzeni pozakomórkowej;
– GPx4 (fosfolipidowa hydroperoksydaza) – główną
funkcją tej peroksydazy jest ochrona błon biologicz-
nych przed peroksydacją fosfolipidów.
Reduktaza glutationowa
Reduktaza glutationowa jest enzymem o masie czą-
steczkowej około 110 kDa, występującym w cytozolu
i mitochondriach. Katalizuje reakcje przekształcania
utlenionego glutationu w formę zredukowaną kosztem
utleniania zredukowanej postaci dinukleotydu nikoty-
namidoadeninowego (NADPH + H
+
) [1]:
2
GSH

→
ROH
+
H
O
+
GSSG
2
Główną rolą tego enzymu jest utrzymanie wewnątrz
komórek odpowiedniego stężenia glutationu poprzez
redukcję jego utlenionych grup tiolowych.
2. Nieenzymatyczna obrona antyoksydacyjna
Zdolności antyoksydacyjne organizmu zależą rów-
nież od obecności niskocząsteczkowych związków,
CAT
SOD

GPx
ROOH
GPx
Nr 1–3
Reaktywne formy tlenu
69
tzw. antyoksydantów, które występując w relatywnie
niskich stężeniach, znacząco hamują stopień oksydacji
cząsteczek i tym samym zabezpieczają komórki i tkanki
przed reakcjami wolnorodnikowymi. Dzielimy je na
antyoksydanty hydroilowe i hydrofobowe [8,9]. Do
antyoksydantów hydroilowych, chroniących środowi-
sko wodne komórki, należą m.in. glutation, askorbinian
(witamina C), cysteina, kwas moczowy, lawonoidy,
kreatynina. Antyoksydanty hydrofobowe usuwają RFT
z obszaru błon komórkowych i odgrywają znaczącą rolę
w hamowaniu peroksydacji lipidów. Należą do nich to-
koferole, karotenoidy, bilirubina, koenzym Q, witamina
i prowitamina D
3
, cholesterol i in.
ne, tj.: dysmutazę ponadtlenkową, katalazę oraz perok-
sydazę i reduktazę glutationową. Zmiany aktywności
enzymów chroniących przed RFT są odzwierciedleniem
zaawansowania zachodzących procesów peroksydacji
lipidów.
Reaktywne formy tlenu i stres oksydacyjny w pato-
genezie wybranych schorzeń ośrodkowego układu
nerwowego u dzieci i dorosłych
Nadmierna generacja RFT oraz niedostateczna ak-
tywność antyoksydacyjnych mechanizmów obronnych
ustroju odgrywają rolę w patogenezie coraz większej
liczby chorób, a wśród nich wielu schorzeń ośrodkowego
układu nerwowego (OUN) u dzieci i dorosłych.
Podstawowym kryterium oceny obecności wolnych
rodników jest wykazanie izjologicznego, ochronnego
działania systemu antyoksydacyjnego. Oszacowanie
zmian zachodzących w tym systemie przez pomiar ak-
tywności SOD, CAT, GPx, GR oraz stężenia produktów
peroksydacji lipidów i niskocząsteczkowych antyoksy-
dantów pozwala ocenić wzrost lub spadek powstawania
RFT i innych wolnych rodników [1].
Markery aktywności reaktywnych form tlenu
Bezpośrednim przejawem niekorzystnych zmian
wywołanych działaniem RFT jest zjawisko peroksydacji
lipidów, prowadzące w konsekwencji do uszkodzenia
błon biologicznych i inaktywacji białek enzymatycz-
nych. Do oceny aktywności RFT, a tym samym stopnia
zaawansowania zachodzących procesów peroksydacji
lipidów, wkorzystuje się markery nieenzymatyczne
i enzymatyczne.
1. Schorzenia wieku dziecięcego
Wiele chorób wieku dziecięcego związanych jest
z występowaniem stresu oksydacyjnego i działaniem
RFT, które mogą być przyczyną schorzeń lub mogą pro-
wadzić do postępu chorób już istniejących. W prowadzo-
nych dotychczas badaniach potwierdza się udział RFT
jako czynników stymulujących w przebiegu wzrostu
i dojrzewania, dlatego pojawiające się markery procesów
oksydacyjnych w ustroju dziecka należy interpretować
indywidualnie w zależności od wieku, stanu izjologicz-
nego i etapu rozwoju.
Do schorzeń w okresie noworodkowym, w których
udział RFT został potwierdzony, należą: dysplazje
tchawiczo-płucne, retinopatie, martwicze zapalenie
okrężnicy, hemochromatozy, a w okresie późniejszym
astma, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów,
cukrzyca typu 1, choroby wątroby związane z chole-
stazą, kwashiorkor oraz wiele schorzeń OUN, w tym:
wodogłowie, zespół Downa, autyzm, urazy mózgu
i nowotwory mózgu [12].
Badania wielu autorów, prowadzone in vivo i in vitro,
wskazują na powiązanie między efektami wywołanymi
przez związki generujące RFT a poziomem enzymów
antyoksydacyjnych (SOD, CAT, GPx, GR) i produktów
peroksydacji lipidów (w tym MDA) oraz TAS [2,13].
Zespół Downa
Badania kory mózgowej płodów z zespołem Dow-
na wykazały o 60% wyższą aktywność cytozolowej
dysmutazy ponadtlenkowej w stosunku do kory mó-
zgowej płodów normalnych oraz niezmieniony poziom
peroksydazy glutationowej i katalazy. Przypuszcza się,
1. Nieenzymatyczne markery procesu peroksydacji
lipidów
W wyniku procesu peroksydacji lipidów powstają
krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, alkohole, cykliczne
endonadtlenki oraz aldehydy, w tym dialdehyd malonowy
(
malondialdehyde
– MDA) uważany za wskaźnik procesu
peroksydacji lipidów. Produkty reakcji MDA z kwasem
tiobarbiturowym (
thiobarbituric acid
– TBA) określa się
jako produkty TBA-reaktywne i uważa za markery nie-
enzymatyczne procesu peroksydacji lipidów [10]. Duże
zainteresowanie wzbudza także ostatnio inny aldehyd
– 4-hydroksynonenal (4-HNE), którego poziom może
świadczyć o zaawansowaniu choroby Alzheimera [11].
Innym nieenzymatycznym markerem antyoksyda-
cyjnym jest całkowity potencjał antyoksydacyjny (
total
antioxidant status
– TAS), który odzwierciedla całkowitą
pojemność bariery antyoksydacyjnej danej komórki,
tkanki czy narządu. Na wartość TAS zasadniczy wpływ
mają enzymy antyoksydacyjne, jak również stężenia
niskocząsteczkowych antyoksydantów. Wydaje się, że
wartość tego parametru może być miarą równowagi
prooksydacyjno-antyoksydacyjnej organizmu, wskaźni-
kiem wyczerpania rezerw antyoksydacyjnych w wyniku
wysiłku czy w przebiegu chorób oraz wskazaniem do
spożywania większej ilości witamin antyoksydacyjnych
[1].
2. Enzymatyczne markery procesu peroksydacji lipidów
Do enzymatycznych markerów antyoksydacyjnych
zaliczamy omówione wcześniej enzymy antyoksydacyj-
70
B. Radwańska-Wala i wsp.
Nr 1–3
że u dzieci z zespołem Downa trisomia 21 chromosomu
prowadzi do zwiększonej aktywności CuZnSOD, nad-
produkcji nadtlenku wodoru, co najprawdopodobniej jest
przyczyną powstawania stresu oksydacyjnego [2,12].
Zitnanova
i wsp. [14] nie wykazali u dzieci z zespołem
Downa zmian w wartościach TAS oraz zmian stężenia
4-hydroksy-2-nonenalu w badanym materiale.
Pastor
i wsp. [15] prowadząc badania w grupie osób
z zespołem Downa w wieku od roku do 50 lat odno-
towali znaczne zmiany aktywności enzymów antyok-
sydacyjnych w erytrocytach pacjentów w porównaniu
z grupą kontrolną. Aktywność SOD1 wzrosła o 37%, GPx
o 8,4%, GR o 37,4%, a CAT o 4%. Analizując uzyska-
ne wyniki zaobserwowali wyraźny spadek aktywności
SOD1 i GR z wiekiem, natomiast aktywność GPx była
wyższa u osób starszych. Nie zaobserwowano żadnych
zmian w wartościach stężenia α-tokoferolu pomiędzy
osobami z zespołem Downa a grupą kontrolną.
Pourazowe uszkodzenie mózgu
Zmiany aktywności enzymów antyoksydacyjnych
i antyoksydantów z towarzyszącym wzrostem produk-
tów peroksydacji lipidów zaobserwowano również
u dzieci z pourazowymi uszkodzeniami mózgu.
Bayir
i wsp. [16] prowadząc badania na płynie mózgowo-
-rdzeniowym 11 dzieci w wieku od 2 miesięcy do 16 lat
z pourazowym uszkodzeniem mózgu (głównie wypadki
samochodowe) wykazali obniżenie całkowitego poten-
cjału antyoksydacyjnego, wzrost stężenia produktów
peroksydacji lipidów oraz spadek stężenia witaminy C.
Stężenie glutationu w pierwszych godzinach po wypadku
uległo podwyższeniu, po czym obniżyło się.
Wodogłowie
Wodogłowie to stan patologiczny, w którym na
skutek zaburzenia równowagi między wytwarzaniem
i wchłanianiem płynu mózgowo-rdzeniowego dochodzi
do poszerzenia wewnątrzczaszkowych przestrzeni pły-
nowych. Nadmiar płynu mózgowo-rdzeniowego może
prowadzić do wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego,
które powoduje m.in. gwałtowne powiększenie obwodu
głowy, tętnienie ciemiączek, rozejście się szwów czasz-
kowych, poszerzenie się żył na czaszce. Następstwami
zachodzących zmian jest znaczny zanik tkanki nerwo-
wej, a w nieleczonych przypadkach śmierć w ciągu
pierwszych 4 lat życia. W przebiegu tego schorzenia oraz
w stanach będących jego powikłaniem, takich jak
zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, wylewy krwi
do mózgu czy niedokrwienia mózgu, stwierdzono nad-
mierne powstawanie RFT i azotu, czego konsekwencją
jest rozwój stresu oksydacyjnego. Z badań przeprowa-
dzonych przez
Bujoka
i wsp. [17] na płynie mózgo-
wo-rdzeniowym pobranym od dzieci z wodogłowiem
stwierdzono zmiany aktywności SOD, stężenia MDA
oraz korelacje między GPx i GSH.
W badaniach przeprowadzonych na szczurach z wro-
dzonym wodogłowiem potwierdzono wzrost produkcji
RFT i produktów peroksydacji lipidów oraz obniżenie
aktywności SOD w ependymie, splocie naczyniówko-
wym i hipokampie [18].
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
Jednym z czynników odpowiedzialnych za genero-
wanie RFT w OUN są bakterie. W przypadku schorzeń
bakteryjnych powstawanie nadmiernej ilości RFT za-
obserwowano m.in. podczas zapalenia opon mózgowo-
-rdzeniowych wywołanego przez bakterie
Streptococcus
pneumoniae
. Pneumokoki produkują pneumolizynę oraz
nadtlenek wodoru, które prowadzą do uszkodzenia mi-
tochondriów komórek nerwowych oraz kierują neurony
na szlak apoptozy. Poważne konsekwencje infekcji bak-
teriami mogą być również skutkiem zbyt silnej reakcji
układu immunologicznego człowieka, w której dochodzi
do uwolnienia olbrzymiej ilości RFT oraz prozapalnych
cytokin, m.in. TNF i IL-2. Nadmierne powstawanie RFT
nie tylko powoduje śmierć patogenów, ale również staje
się przyczyną wielu uszkodzeń tkanki nerwowej [19].
Tsukahara
i wsp. [20] w badaniach prowadzonych
na płynie mózgowo-rdzeniowym dzieci w wieku od 14
dni do 17 lat chorujących na pneumokokowe zapalenie
opon mózgowo-rdzeniowych stwierdzili podwyższony
poziom 8-hydroksy-2’deoksyguanozyny, MDA, 4-HNE
oraz akroleiny.
W płynie mózgowo-rdzeniowym zaobserwowano
również podwyższony poziom tlenku azotu.
Caksen
i wsp. [21] prowadząc badania w grupie dzieci z ostrym
zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wykazali pod-
wyższony poziom SOD, GPx, CAT oraz ceruloplazminy
w osoczu pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną.
Podobne wyniki uzyskali
Kawakami
i wsp. [22].
2. Choroby neurodegeneracyjne
Przyczyny chorób neurodegeneracyjnych nie zostały
do końca wyjaśnione. Są to choroby heterogenne, w któ-
rych patogenezie uczestniczy co najmniej kilka procesów
prowadzących do uszkodzenia neuronów. Rozwój tych
chorób determinowany jest współdziałaniem wielu czyn-
ników, m.in. genetycznych, bodźców neurotoksycznych,
RFT, odczynów zapalnych, lub obecnością różnych
związków, jak glin w chorobie Alzheimera i żelazo
w chorobie Parkinsona [23]. Udziału RFT upatruje się
w patogenezie wielu chorób ośrodkowego i obwodowe-
go układu nerwowego, takich jak niedokrwienny udar
mózgu, uszkodzenie mózgu, wylew krwi do mózgu.
Z chorób neurodegeneracyjnych należy wymienić: cho-
robę Alzheimera, Parkinsona, stwardnienie zanikowe
boczne oraz stwardnienie rozsiane.
Niedokrwienny udar mózgu
Niedokrwienny udar mózgu spowodowany jest
gwałtownym zatrzymaniem dopływu krwi do mózgu.
Może być wynikiem niedrożności tętnicy zaopatrującej
lub niewystarczającego przepływu krwi przez dany ob-
Nr 1–3
Reaktywne formy tlenu
71
szar mózgu. Do zamknięcia tętnicy może doprowadzić
zakrzep powstały w miejscu niedrożności lub materiał
zatorowy, który przemieścił się do naczynia mózgowego.
W płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy pacjentów
z niedokrwiennym udarem mózgu zaobserwowano
obniżoną aktywność SOD, CAT, GPx oraz GR [24].
Polidori
i wsp. [25] analizując osocze 28 pacjentów
z niedokrwiennym udarem mózgu wykazali obniżone
stężenie luteiny, likopenu, α- i β-karotenu. Poziom MDA
w osoczu był znacznie wyższy w porównaniu z grupą
kontrolną. Zaobserwowano również znacznie podwyż-
szony poziom witaminy A i kwasu moczowego oraz
obniżony poziom kwasu askorbinowego.
Choroba Alzheimera
Za podstawowy czynnik patogenny w chorobie
Alzheimera (
Alzheimer’s disease
– AD) uznaje się nad-
mierną kumulację i agregację białka β-amyloidowego.
Nagromadzenie β-amyloidu w tętniczkach mózgowych
prowadzi do uszkodzenia połączeń synaptycznych,
działa również neurotoksycznie. Ponieważ AD dotyczy
ludzi w podeszłym wieku, należy zwrócić uwagę na
powiązanie stresu oksydacyjnego z procesem starze-
nia. Epizody niedotlenienia mózgu, często występujące
u ludzi starszych, mogą prowadzić do nadmiernej syn-
tezy RFT i produktów peroksydacji lipidów, a w ich
następstwie do uszkodzenia błon neuronów [23].
Badania prowadzone przez szwedzkich i ińskich
badaczy wykazywały, że chorzy z AD wytwarzają
więcej GPx (cyt. za [23]), natomiast
Guemouri
i wsp.
[26] zaobserwowali spadek aktywności GPx w erytro-
cytach i surowicy krwi wraz z wiekiem.
Chen
i wsp.
[27] dokonali pomiarów aktywności SOD, GPx i CAT
w tkance mózgowej pobranej pośmiertnie od chorych
na AD. Z uzyskanych danych wynika znaczny wzrost
aktywności SOD w obrębie móżdżku, przedniej części
kory mózgowej oraz w hipokampie. Aktywność CAT
była dużo wyższa w móżdżku oraz w przedniej części
kory, natomiast aktywność GPx pozostała niezmieniona
w porównaniu z grupą kontrolną. Różnice aktywności
enzymów antyoksydacyjnych mogą być efektem różnego
nasilenia procesów metabolicznych, zatem zróżnico-
wanego wytwarzania RFT, zależnego m.in. od diety,
przyjmowanych leków i równolegle toczących się innych
procesów chorobowych.
Choroba Parkinsona
Stres oksydacyjny ze względu na wyjątkowe właś-
ciwości neuronów dopaminowych substancji czarnej
jest również łączony z patomechanizmem choroby
Parkinsona. Komórki te charakteryzują się wysokim
stężeniem dopaminy i znaczną aktywnością oksydazy
monoaminowej (
monoamine oxidase
– MAO), która
katalizuje oksydacyjną deaminację dopaminy z po-
wstaniem nadtlenku wodoru [2,28]. U pacjentów z cho-
robą Parkinsona dochodzi do spadku aktywności GPx
i CAT w istocie czarnej, jądrze ogoniastym i skorupie.
Zmniejszeniu aktywności CAT w krwinkach czerwonych
towarzyszy spadek aktywności SOD [29].
Stwardnienie zanikowe boczne
Stwardnienie zanikowe boczne to rzadkie schorzenie
neurodegeneracyjne, w którym dochodzi do uszkodze-
nia i zaniku motoneuronów kory mózgu, pnia mózgu
i rdzenia kręgowego. Efektem uszkodzeń jest rozwijają-
ca się niewydolność mięśni z postępującym paraliżem,
prowadząca do śmierci chorego w ciągu 3 (50% chorych)
do 5 lat (90% chorych). W 5–10% przypadków choroba
ta dziedziczy się autosomalnie dominująco. To kolejne
schorzenie, któremu towarzyszy stres oksydacyjny.
Aguirre
i wsp. [30] w badaniach prowadzonych na
szczurach ze stwardnieniem zanikowym bocznym wyka-
zali znaczny wzrost produktów oksydacji DNA, w tym
8-hydroksy-2’-deoksyguanozyny i 8-hydroksyguaniny,
w rdzeniu kręgowym, korze mózgu i prążkowiu.
Liu
i wsp. [31] wykorzystując do badań transgenicz-
ne myszy G93A ze zmutowanym ludzkim genem
CuZnSOD wykazali po raz pierwszy podwyższony
poziom nadtlenku wodoru i rodnika hydroksylowego
oraz obniżony poziom anionorodnika ponadtlenkowego
w mózgu zwierząt.
Stwardnienie rozsiane
To choroba OUN, charakteryzująca się obecnością
rozsianych ognisk demielinizacji w mózgu i rdzeniu
kręgowym z początkowo przemijającymi, a potem
utrwalonymi licznymi zaburzeniami neurologicznymi.
W płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów obserwuje
się podwyższony poziom MDA, obniżoną aktywność
GPx oraz podwyższoną aktywność GR. W patogenezie
stwardnienia rozsianego jedna z hipotez zakłada udział
tlenku azotu i nadtlenoazotynu. Pacjenci umierający na
tę chorobę wykazują podwyższoną aktywność syntazy
tlenku azotu w astrocytach, a w płynie mózgowo-
-rdzeniowym jest podwyższony poziom nitrowanych
białek [32].
Inne schorzenia ośrodkowego układu nerwowego
Na podstawie wielu przeprowadzonych badań
w etiopatogenezie niektórych schorzeń psychiatrycz-
nych oraz nowotworowych przyjmuje się udział stresu
oksydacyjnego. W przebiegu fobii społecznej u chorych
dochodzi do wzrostu aktywności enzymów antyoksyda-
cyjnych (CAT, SOD, GPx) oraz produktów peroksydacji
lipidów (MDA) [33]. Podwyższenie poziomu enzymów
antyoksydacyjnych zaobserwowano również u pacjen-
tów z depresją [34]. W przypadku schizofrenii oprócz
zmian w układach neurotransmisyjnych mogą pojawić
się zaburzenia w systemie obrony antyoksydacyjnej.
U nieleczonych pacjentów z pierwszymi epizodami
choroby zaobserwowano obniżoną aktywność SOD [2],
a
Yao
i wsp. [35] badając pośmiertnie aktywność GPx,
GR oraz stężenie glutationu w obrębie jądra ogoniastego
wykazali obniżony poziom tych markerów.
[ Pobierz całość w formacie PDF ]

  • zanotowane.pl
  • doc.pisz.pl
  • pdf.pisz.pl
  • emaginacja.xlx.pl

    •