Układ dopaminergiczny i leki przeciwpsychotyczne, Pielęgniarstwo licencjat cm umk, III rok, Psychiatria i ...

[ Pobierz całość w formacie PDF ]
tom 2, nr 3, 115–123
© Copyright 2009 Via Medica
ISSN 1899–5071
Psychiatria
w Praktyce Klinicznej
PRACA P O G L Ą D O W A
Małgorzata Rzewuska
Samodzielna Pracownia Farmakoterapii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Układ dopaminergiczny
i leki przeciwpsychotyczne
Streszczenie
Od lat 60. XX wieku teorie biologiczne schizofrenii koncentrują się wokół zaburzeń funkcji dopaminergicznych.
Przesłankami teorii dopaminowej schizofrenii były wywoływanie przez środki stymulujące aktywność dopaminer-
giczną (amfetamina) psychoz paranoidalnych zaostrzanie przez nie schizofrenii oraz dane na to, że leki przeciw-
psychotyczne, takie jak chloropromazyna, blokują aktywność dopaminergiczną.
Ostatnio przeprowadzone badania neuroobrazowe udokumentowały zwiększone uwalnianie dopaminy w za-
ostrzeniu schizofrenii.
Poznanie dynamiki transmisji dopaminergicznej wskazuje na bardziej złożoną niż hiperdopaminergia, którą dawniej
zakładano, etiologię schizofrenii. Przyczyn patologii w schizofrenii upatruje się obecnie w niedostosowaniu proce-
sów informacyjnych w korze przedczołowej spowodowanym prawdopodobnie anomaliami strukturalnymi w orga-
nizacji synaps powstających w czasie rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. Jest to przypuszczalną przyczyną
zmian plastyczności połączeń nerwowych, co prowadzi do zaburzeń przekaźnictwa glutaminianergicznego.
Mechanizm zaburzeń polega więc raczej na nieprawidłowej regulacji w neuroprzekaźnictwie niż nadaktywności
dopaminergicznej.
Właściwości atypowe leków przeciwpsychotycznych obejmują: szybką dysocjację od receptorów D
2
, selektywność
wiązań większych w układzie limbicznym niż w prążkowiu i antagonizm wobec receptorów serotoninergicznych.
Nowym kierunkiem rozwoju leków przeciwpsychotycznych jest opracowywanie preparatów, które wykazywały-
by działanie stabilizujące lub normalizujące funkcje systemu dopaminergicznego oraz modulujące przekaźnictwo
glutaminianergiczne w tych regionach mózgu, w których jest zaburzone.
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009; 2, 3: 115–123
słowa kluczowe:
schizofrenia, układ dopaminergiczny, leki przeciwpsychotyczne
Wstęp
W rozwoju wiedzy o patofizjologii schizofrenii zna-
czącą rolę odegrały obserwacje nad działaniem le-
ków przeciwpsychotycznych. Początek ery nowocze-
snej farmakoterapii datuje się od 1952 roku, kiedy
wprowadzono dwa pierwsze leki przeciwpsychotycz-
ne: chloropromazynę i rezerpinę. Prometazyny,
a następnie także jej pochodnej, chloropromazyny,
używano podczas wojny w Algierii w celu zwiększe-
nia efektu hipotermicznego lodu u rannych żołnie-
rzy w czasie ewakuacji. Przypadkowo okazało się, że
wywiera ona silne działanie uspokajające i znosi po-
budzenie.
Podobne działania niepożądane jak w przypadku
chloropromazyny obserwowano przy stosowaniu re-
zerpiny. Uważano wówczas, że u chorych w psycho-
zach obecne są „antyserotoniny”. Podobieństwo
strukturalne serotoniny, LSD i rezerpiny zdawało się
tłumaczyć działanie rezerpiny, tłumiące rausz po
meskalinie i LSD [1]. Uważano, że „antyserotoniny”
powodują deficyt serotoniny, który można wyrów-
nać, stosując rezerpinę.
Obecnie wiadomo, że chociaż koncepcja serotoni-
nowa patogenezy schizofrenii nie była prawdziwa,
to wpływ leków przeciwpsychotycznych na recepto-
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Małgorzata Rzewuska
Samodzielna Pracownia Farmakoterapii
Instytutu Psychiatrii i Neurologii
ul. Sobieskiego 9, 02–957 Warszawa
tel.: (022) 651 93 12
e-mail: rzewuska@ipin.edu.pl
www.psychiatria.med.pl
115
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 3
ry serotoninergiczne 5HT
2A
wiąże się z dodatkowym
efektem terapeutycznym. Badania czynnościowe [po-
zytonowa tomografia emisyjna (PET,
positron emis-
sion tomography
), tomografia emisyjna pojedynczych
fotonów (SPECT,
single photon emission computed
tomography
)] nie wykazały zaburzeń funkcji seroto-
ninergicznych u chorych na schizofrenię — nie stwier-
dzono różnic pod względem cech receptorów 5HT
2A
u osób zdrowych i u chorych na schizofrenię [2].
Jednak leki równocześnie blokujące receptory układu
dopaminergicznego oraz 5HT
2A
zwiększają aktywność
dopaminergiczną w układzie mezokortykalnym w sto-
sunku do aktywności w układzie nigrostriatalnym
i mezolimbicznym. Wzmaga to efekt przeciwpsycho-
tyczny i powoduje działanie przeciwdepresyjne [3].
Koncepcję, zgodnie z którą u podłoża schizofrenii leżą
zaburzenia przekaźnictwa dopaminergicznego, sfor-
mułowali w 1963 roku Carlsson i Lindqvist [4]. W tym
czasie nie znano znaczenia monoamin dla czynności
ośrodkowego układu nerwowego, ale było wiadomo,
że chloropromazyna wpływa na obrót dopaminy
i noradrenaliny. Znany był także fakt, że substancje
dopamimetyczne (amfetamina) mogą zaostrzyć schi-
zofrenię lub spowodować psychozę paranoidalną.
Dopiero w 1976 roku wykazano [5], że dobowa daw-
ka leków przeciwpsychotycznych koreluje z wiąza-
niem miejsc uchwytu dopaminy. Wkrótce wyodręb-
niono receptory D
2
[6].
Ponieważ doświadczalnie wykazano, że zachowanie
zwierząt zaburzone poprzez podanie rezerpiny od-
wraca lewodopa (działająca dopamimetycznie), po-
wszechnie uznano, że funkcje dopaminergiczne re-
gulują zachowania i czynności psychiczne.
Poznanie różnych leków przeciwpsychotycznych pozwo-
liło na określenie związku między ich działaniami re-
ceptorowymi i zmianą stanu klinicznego. Jednak do-
piero badania neuroobrazowe pozwoliły poznać zwią-
zek zaostrzenia psychozy ze zwiększeniem uwalniania
dopaminy w schizofrenii [7].
Mimo że nadal nie poznano dokładnie mechanizmu
wrażliwości na leki, wiadomo, że istotną rolę odgrywa
w nim blokowanie przekaźnictwa dopaminergicznego.
System dopaminergiczny jest systemem neuromodula-
cji, działa w komórkach śródmózgowia i oddziałuje na
okolicę mezolimbiczną, prążkowia oraz pola kory. Ak-
tywność dopaminergiczna w obwodzie śródmózgowie–
–kora umożliwia regulację wielu zachowań, od kontroli
ruchów do modulacji funkcji poznawczych i pragnień
zależnych od nastroju, uwagi, układu nagrody oraz za-
chowań instynktowych. Zmiana funkcji dopaminergicz-
nych powoduje wiele zaburzeń neurologicznych i psy-
chicznych.
W neuronach śródmózgowia uwalnia się dopamina,
która reaguje z receptorami dopaminergicznymi. Zna-
nych jest 5 typów receptorów dopaminergicznych
— w tym rodzina receptorów D
2
, obejmująca recepto-
ry D
2
, D
3
i D
4
, oraz D
1
, obejmująca receptory D
1
i D
5
.
W działaniu leków przeciwpsychotycznych istotną rolę
odgrywają receptory rodziny D
2
. Badania
in vitro
wyka-
zały, że wszystkie leki przeciwpsychotyczne wiążą się
z receptorami D
2
i zazwyczaj zastosowana dawka ko-
reluje z siłą powinowactwa do receptorów. Nie wyka-
zano, aby dawka leku korelowała z powinowactwem
do receptorów innych niż dopaminergiczne D
2
.
Kapur i wsp. [6] badali u chorych z pierwszym epizo-
dem schizofrenii, którzy nie byli wcześniej leczeni, czy
stopień zajęcia receptorów D
2
pozwala na przewidze-
nie odpowiedzi klinicznej, objawów pozapiramidowych
i hiperprolaktynemii. U 22 chorych oceniono zajęcie
receptorów D
2
w badaniu PET po 2 tygodniach stoso-
wania haloperidolu w dawce dobowej 1 lub 2,5 mg.
U chorych bez dostatecznej reakcji na lek zwiększono
dawkę do 5 mg/d. i stosowano go nadal przez 4 tygo-
dnie, a następnie powtórzono badanie PET, które po-
twierdziło związek między zajęciem receptorów i do-
brym efektem klinicznym oraz objawami niepożąda-
nymi. U osób z dobrym wynikiem leczenia stwierdzo-
no istotnie większe zajęcie receptorów D
2
(średnio 73%)
niż u chorych, którzy nie zareagowali na lek (średnio
60%). Działanie przeciwpsychotyczne bez objawów nie-
pożądanych odpowiadało zajęciu 65–72% receptorów
dopaminergicznych. Wykazano, że objawy pozapira-
midowe i hiperprolaktynemia pojawiają się dopiero przy
zajęciu dużego odsetka receptorów D
2
. Z zajęciem po-
nad 78% receptorów D
2
wiązało się istotnie częstsze
wystąpowanie objawów pozapiramidowych i akatyzji.
Hiperprolaktynemia wiązała się z zajęciem przez halo-
peridol ponad 72% receptorów D
2
(u 86% tych pa-
cjentów, podczas gdy zanotowano ją tylko u 15% osób
z zajęciem poniżej 72% receptorów D
2
).
Od czasu wprowadzenia do lecznictwa klozapiny
(1970 r.) wiadomo, że działanie przeciwpsychotyczne
leków nie jest nieodzownie związane z neuroleptyzacją.
W latach 90. XX wieku wprowadzono kolejne leki
wykazujące działanie przeciwpsychotyczne przy sto-
sowaniu dawek niepowodujących objawów pozapi-
ramidowych. W odróżnieniu od klasycznych neuro-
leptyków tę grupę preparatów nazwano lekami prze-
ciwpsychotycznym drugiej generacji. Do tak powstałej
grupy zalicza się różne leki, znacznie różniące się
rodzajem powinowactwa receptorowego. Od prepa-
ratów klasycznych różnią się głównie selektywnością
działania, to znaczy słabszym wpływem na układ ni-
grostriatalny.
116
www.psychiatria.med.pl
Małgorzata Rzewuska,
Układ dopaminergiczny i leki przeciwpsychotyczne
Leki z tak utworzonej grupy (co udokumentowano
w dużych badaniach pragmatycznych), cechują istot-
ne różnice w działaniu, przy czym dobry efekt kli-
niczny przynoszą różne leki u różnych pacjentów
i w różnym okresie choroby. Oczekiwano, że badania ge-
netyczne pozwolą na ustalenie markerów skutecz-
ności leków. Próbowano określić znaczenie czynni-
ków genetycznych w podatności na zachorowanie,
we wrażliwości na efekt przeciwpsychotyczny
i inne działania kliniczne leków przeciwpsychotycz-
nych, a także we wczesnej reakcji na leki.
Badano polimorfizm genów dla receptorów dopa-
minergicznych i serotoninergicznych [8, 9]. Wykaza-
no, że podatność na zachorowanie na schizofrenię
nie wiąże się z konkretnym genem, ale stwierdzono,
że niektóre zależności częściej występują u chorych
na schizofrenię. Z podatnością na schizofrenię wiążą
się zaburzenia sekwencji kodowania w genach ko-
dujących metylotransferazę amin katecholowych
(COMT,
catechol-O-methyltransferase
), która odgry-
wa istotną rolę w metabolizmie dopaminy (metyla-
cji) w korze przedczołowej. U chorych na schizofre-
nię częściej występuje zmiana (w pozycji 472) sekwen-
cji walina/metionina, odpowiedzialna za transmisję
dopaminergiczną presynaptyczną. U osób z genoty-
pem val/val większa jest inaktywacja dopaminy
w korze przedczołowej i osoby te cechują się stosun-
kowo gorszym poziomem funkcji kory przedczoło-
wej (ocenianych w testach neuropsychologicznych,
jak na przykład liczba błędów perseweracyjnych,
i w czynnościowym rezonansie magnetycznym w cza-
sie badania sprawności pamięci roboczej) [10, 11].
Wykazano, że wrażliwości na działanie leków przeciw-
psychotycznych częściej towarzyszą pewne zaburzenia
w polimorfizmie receptorów dopaminergicznych.
W przypadku receptora D
2
141C wariant ins/del wią-
że się z reakcją na klozapinę oraz na działanie prze-
ciwlękowe i przeciwdepresyjne leków przeciwpsycho-
tycznych. U nosicieli genu A241G wykazano szybką
reakcję na lek [12]. W obrębie receptora D
3
genotyp
Gly/Gly jest częstszy u chorych dobrze reagujących
na leki. Wykazano związek polimorfizmu Ser9Gly
z poprawą objawów wytwórczych. Stwierdzony poli-
morfizm 48 bp w obrębie receptora D
4
może się wią-
zać z reaktywnością na klozapinę i wobec objawów
negatywnych [2, 7].
Wykazano także związek polimorfizmu genów dla
receptorów dopaminergicznych z objawami niepo-
żądanymi leczenia (D
2
— z hiperprolaktynemią, D
3
— z objawami pozapiramidowymi), a dla serotoni-
nergicznych — 5HT
2C
— z tyciem (759T) [11]. Odse-
tek chorych dobrze reagujących na lek wynosi 50–
–60%. Reakcja pacjentów na poszczególne leki w róż-
nych okresach choroby jest zmienna.
Leki przeciwpsychotyczne wchodzą w interakcje
z różnymi receptorami neuroprzekaźnictwa. O ile sku-
teczność przeciwpsychotyczna wiąże się z powino-
wactwem leków do receptorów D
2
, to powinowac-
two do receptorów innych układów transmisji po-
woduje ryzyko działań niepożądanych — decydując
tym samym o profilu klinicznym leków [8].
Wykazano związek polimorfizmu genów receptorów
serotoninergicznych z wrażliwością na leki, ale także
związek poszczególnych wariantów polimorfizmu
z dobrym lub złym, z wczesnym, ale i z późnym wyni-
kiem leczenia (zły przy wariancie Tyr 452 dla recep-
tora 5HT
2A
oraz 267-T/T i C/T receptora 5H
T6
, dobry
przy T 102/– i His 452/His452 receptora 5HT
2A
).
Wyników badań świadczących o tych zależnościach
nie udało się potwierdzić we wszystkich kolejnych
próbach (może mieć na to wpływ wiele różnych czyn-
ników, np. wielkość badanych grup, długość lecze-
nia, metoda pomiaru efektu, różnice etniczne bada-
nych).
Szlaki dopaminergiczne
Aby zrozumieć wpływ leków na aktywność poszcze-
gólnych składowych systemu dopaminergicznego,
niezbędna jest podstawowa wiedza o jego budowie
i funkcjach. Wyróżnia się 5 szlaków dopaminergicz-
nych: nigrostriatalny, mezolimbiczny, mezokortykal-
ny, guzkowo-lejkowy i (słabo poznany) szlak z okoli-
cy istoty okołowodociągowej przez śródmózgowie
do jąder podwzgórza i wzgórza.
Układ nigrostriatalny łączy substancję czarną z grzbie-
tową częścią prążkowia i uczestniczy w integracji
bodźców, warunkowaniu, koordynacji motoryczno-
zmysłowej oraz inicjowaniu ruchów. Układ mezo-
limbiczny wiedzie od nakrywki (VTA,
ventral tegmen-
tal area
) do struktur limbicznych, takich jak: brzusz-
ne prążkowie, jądra łączące, hipokamp, obszar jąder
migdałowatych. Obwód mezokortykalny łączy VTA
z korą, głównie czołową (częścią oczodołową, przed-
czołową i obręczy), ale też z korą przedczołową
grzbietową boczną (DLPFC,
dorso-lateral prefrontal
cortex
), ciemieniową i skroniową. Układy mezolim-
biczny i mezokortykalny uczestniczą w regulacji mo-
tywacji, uwagi i nagrody.
Wśród obwodów istnieją połączenia kory z prążko-
wiem i wewnętrznym odcinkiem gałki bladej, części
siatkowatej z wzgórzem i korą. Wyodrębnia się ob-
wody limbiczne (okolica środkowa przedczołowa
i oczodołowa kory czołowej
Æ
brzuszna część prąż-
kowia
Æ
brzuszna część gałki bladej
Æ
jądro środko-
117
www.psychiatria.med.pl
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 3
wogrzbietowe wzgórza
Æ
kora asocjacyjna (DLPFC)
Æ
głowa jądra ogoniastego
Æ
wewnętrzna część gałki
bladej
Æ
część siatkowata substancji czarnej
Æ
brzuszno-przednie jądra wzgórza–kora) i motorycz-
ne (pola przedruchowe i ruchowe
Æ
skorupa–jądro
ogoniaste
Æ
wewnętrzna część gałki bladej i część
siatkowata istoty czarnej
Æ
brzuszno-przednie jądra
wzgórza–kora). Obwody te nie są wzajemnie nieza-
leżne, lecz są funkcjonalnie powiązane. Wyniki ba-
dań nad działaniem leków u zwierząt wskazują, że
efekt przeciwpsychotyczny jest związany z jądrem
łączącym.
System dopaminergiczny jest niejako pomostem
między informacjami biegnącymi z węzłów brzusz-
nych układu limbicznego (korowo-prążkowo-wzgó-
rzowo-korowymi), które spiralnie towarzyszą węz-
łom nigrostriatalnym i przekształcają pobudzenia
poznawcze, zmysłowe i ruchowe na reakcję. Mię-
dzy korą a prążkowiem oraz wzgórzem a korą
biegną włókna glutaminianergiczne, a pomiędzy
prążkowiem i gałką bladą a wzgórzem — GABA-
-ergiczne. Przepływ informacji między tymi obwo-
dami reguluje dopamina.
nych zawierających dynorfinę i substancję P. Oddziel-
na lokalizacja receptorów skutkuje różnymi efektami
zależnymi od stanu czynnościowego, na przykład
pobudzenie receptorów D
2
przez dopaminę może
(pośrednio, poprzez system drugich przekaźników)
hamować aktywację receptorów D
1
.
Dopamina moduluje wrażliwość neuronów GABA-er-
gicznych (rdzenia) na pobudzenie przez glutaminian
(ze strony kory). Może także wywoływać długotrwałe
zmiany w synapsach glutaminianergicznych.
W korze przedczołowej receptory rodziny D
1
występują
w komórkach piramidowych i aksonalnych innych neu-
ronów (nie-dopaminergicznych), D
4
znajdują się na in-
terneuronach GABA-ergicznych. Zatem dopamina po-
średnio i bezpośrednio moduluje pobudliwość komó-
rek piramidowych. Aktywność GABA-ergiczną kory
przedczołowej stymulują receptory D
1
, a hamują ją re-
ceptory D
2
. Uważa się, że dopamina wzmacnia sygnał
odpowiedzi glutaminianergicznej [13].
Wpływ dopaminy na funkcje motoryczne
Dopamina działa na funkcje ruchowe poprzez wpływ
na zwoje podstawy. Utrata dopaminy (np. w choro-
bie Parkinsona) lub zablokowanie receptorów D
2
powoduje odhamowanie neuronów GABA-ergicz-
nych w prążkowiu i hamowanie napięcia dopami-
nergicznego. Przejawia się to objawami parkinsonow-
skimi. Od funkcji kory i układu limbicznego zależy
siła działania pozapiramidowego wywieranego przez
poszczególne leki przeciwpsychotyczne. Długotrwa-
łe zmiany w części siatkowatej istoty czarnej uważa
się za przyczynę późnych dyskinez.
Receptory dopaminergiczne
Receptory dopaminergiczne dzieli się na rodziny D
1
(D
1
i D
5
) oraz D
2
(D
2
, D
3
i D
4
). Różne typy receptorów
znajdują się w różnych okolicach mózgu:
—D
1
są powszechne w nowej korze, włącznie
z przedczołową, ale także w prążkowiu;
—D
5
są skupione w hipokampie i korze węchowej;
—D
2
są skupione w prążkowiu, ale występują też w
strukturach skroniowych (hipokampie, korze wę-
chowej i w okolicy migdałowatej) oraz we wzgó-
rzu; gęstość receptorów D
2
w korze przedczoło-
wej jest bardzo mała;
—D
3
występują w prążkowiu, jest ich szczególnie
dużo w części brzusznej;
—D
4
występują w korze przedczołowej i hipokam-
pie, ale nie ma ich w prążkowiu.
Działanie dopaminy nie polega na zwykłym pobu-
dzaniu lub hamowaniu. Dopamina działa pośrednio
poprzez receptory związane z białkiem G, uwalnia-
jąc kaskadę pobudzeń we wnętrzu komórki, równo-
cześnie wpływając na wrażliwość komórki na prze-
kaźniki. Na przykład receptory D
1
pobudzają cyklazę
adenylową, a receptory D
2
hamują to działanie. Za-
tem dopamina w zależności od stanu czynnościo-
wego neuronu odpowiada na stymulację.
W prążkowiu receptory D
2
znajdują się przeważnie
na neuronach GABA-ergicznych bogatych w enkefa-
liny, a receptory D
1
— na neuronach GABA-ergicz-
Rola kwasu glutaminowego w schizofrenii
Kwas glutaminowy jest najważniejszym przekaźni-
kiem pobudzającym w ośrodkowym układzie ner-
wowym. Uważa się, że odgrywa on istotną rolę
w patofizjologii schizofrenii, w plastyczności, wzro-
ście i rozwoju synaps, w procesach uczenia się
i pamięci oraz w modulacji czynności ruchowych.
Substancje psychomimetyczne (fencyklidyna, keta-
mina), będące antagonistami receptorów glutami-
nianergicznych (NMDA), powodują objawy psycho-
zy u osób zdrowych i zaostrzenie schizofrenii u cho-
rych. Ponieważ wykazano, że ketamina upośledza
wzbudzenie neuronów w substancji szarej okolicy
limbicznej (hipokampa i przedniej części zakrętu
obręczy), przyjęto, że działanie psychozotwórcze jest
prawdopodobnie związane z zaburzeniami aktyw-
ności układu limbicznego.
U osób zdrowych ketamina powoduje zwiększenie
przepływu krwi (rCBF,
regional cerebral blood flow
)
118
www.psychiatria.med.pl
Małgorzata Rzewuska,
Układ dopaminergiczny i leki przeciwpsychotyczne
w przedniej części zakrętu obręczy i w korze czo-
łowej oraz hamuje rCBF w móżdżku. U chorych na
schizofrenię w stanie zaostrzenia rCBF jest więk-
szy w korze zakrętu obręczy, ale zmniejszony
w hipokampie.
Przekaźnictwo glutaminianergiczne przenosi infor-
macje z hipokampa do przedniej części kory zakrę-
tu obręczy i do kory nowej czołowej. Glutaminian
przekazuje dane za pośrednictwem systemu sprzę-
żonego zwrotnie, co pozwala na modulację aktyw-
ności i systemu uczenia się. Informacje zmysłowe
docierające do kory są kontrolowane przez neuro-
ny hamujące GABA-ergiczne, biegnące ze
striatum
(prążkowia) i przekazywane do wzgórza. Aktywność
neuronów GABA-ergicznych jest modulowana przez
antagonistycznie działający system: wstępujące po-
budzenie dopaminergiczne przez niski prąd i zstę-
pujące pobudzenie glutaminianergiczne — do kory.
Przy niskim prądzie pobudzenia aktywność neuro-
nów dopaminergicznych jest kontrolowana przez
neurony glutaminianergiczne i przez interneurony
GABA-ergiczne. Glutaminiany stymulują (przyspie-
szają) neurony DA, a GABA hamują neurony DA.
z antagonistami receptora NMDA. Głównym mecha-
nizmem działania antagonistów NMDA jest zmiana
wzbudzania neuronów hipokampa, wpływ na układ
limbiczny i związane z nim struktury nowej kory oraz
struktury podkorowe. Zarówno kora, jak i układ pod-
korowy są miejscem transmisji DA oraz NMDA.
Rola dopaminy w etiologii
i patofizjologii schizofrenii
Badania neuroobrazowe dotyczyły głównie oceny do-
paminy w prążkowiu. Mniej jest informacji na temat
dopaminy w korze. Prawdopodobnie zaburzenia
w schizofrenii nie wiążą się ze zmianami postsynap-
tycznymi receptorów D
2
. Tylko w nielicznych badaniach
stwierdzono istotne zwiększenie gęstości receptorów
D
2
. U niewielu chorych zanotowano nieznaczne zwięk-
szenie (o 12%) gęstości receptorów. Nie zaobserwo-
wano zmiany powinowactwa do DA. Nie wykazano
różnic gęstości receptorów D
1
[10]. Stwierdzono na-
tomiast zaburzenia funkcji presynaptycznych.
W ostrej psychozie paranoidalnej wykazano nastę-
pujące parametry:
— zwiększoną syntezę dopaminy;
— gorsze uaktywnienie w czasie wykonywania te-
stów neuropsychologicznych (WCST,
Wisconsin
Card Sorting Test
), korelujące ze zwiększeniem
stężenia dopaminy w prążkowiu;
— uwalniane dopaminy pod wpływem amfetaminy
(PET, SPECT) jest większe u chorych (w różnych
okresach choroby, leczonych i nieleczonych); ak-
tywacja przekaźnictwa dopaminergicznego była
związana z objawami psychotycznymi (nasileniem
w zaostrzeniu);
— zaburzenia regulacji uwalniania DA tylko u cho-
rych w stanie zaostrzenia;
— zaburzenia transmisji dopaminergicznej wskazują
na lepszą odpowiedź na leki przeciwpsychotyczne;
— nie wykazano zaburzeń transporterów dopaminy;
— u chorych nieleczonych wykazano mniej recep-
torów D
2
w korze obręczy [14].
Udział systemu pobudzającego i hamującego
w powstawaniu objawów schizofrenii
Neurony GABA-ergiczne biegnące z prążkowia do
wzgórza stanowią mechanizm filtru chroniący korę
przed przeładowaniem. Osłabienie hamowania we
wzgórzu może być przyczyną przeciążenia informa-
cyjnego prowadzącego do zmęczenia i — być może
— psychozy. Początkowa aktywność GABA-ergiczna
jest pod kontrolą dopaminergiczną i glutaminianer-
giczną, zatem zarówno podwyższenie funkcji dopa-
minergicznych w prążkowiu, jak i osłabienie gluta-
minianergicznych, może prowadzić do zmniejszenia
działania hamującego prążkowia na struktury wzgó-
rza, co powoduje otwarcie filtru wzgórzowego [7].
Upośledzenie funkcji filtra, któremu przypisuje się
istotną rolę w generowaniu objawów wytwórczych,
może więc polegać na zaburzeniu interakcji między
układem dopaminergicznym i glutaminianergicznym.
Wykazano, że u chorych na schizofrenię po podaniu
amfetaminy dochodzi do zwiększenia uwalniania
podkorowej dopaminy, jeśli regulacja glutaminianer-
giczna jest upośledzona.
Antagoniści glutaminianu mogą zapobiegać u zwie-
rząt spowolnieniu po dopaminie, a redukcja ruchli-
wości jest wynikiem pobudzenia glutaminianergicz-
nego. To może zmieniać równowagę w prążkowiu
i w efekcie stymulować aktywność glutaminianergiczną.
Agoniści monoaminoergiczni działają synergicznie
Zaburzenia dopaminergiczne
specyficzne dla schizofrenii
Nasilone objawy negatywne (zwłaszcza spłycenie
afektu) korelują z redukcją przekaźnictwa DA w prąż-
kowiu. Klasyczna hipoteza DA zakładała, że leki prze-
ciwpsychotyczne stymulują metabolizm presynaptycz-
ny DA, blokując receptory dopaminergiczne, a środ-
ki dopamimetyczne wywierają wpływ psychozotwór-
czy. Koncepcja ta zakładała zwiększone stężenie DA
u chorych na schizofrenię. Jednak okazało się, że
metabolizm DA nie jest zaburzony.
119
www.psychiatria.med.pl
[ Pobierz całość w formacie PDF ]

  • zanotowane.pl
  • doc.pisz.pl
  • pdf.pisz.pl
  • emaginacja.xlx.pl

    •