UZALEŻNIENIE OD AMFETAMINY(1), terapeuta ds uzależnień

[ Pobierz całość w formacie PDF ]
UZALEŻNIENIE OD AMFETAMINY: CHARAKTERYSTYKA
NEUROBIOLOGICZNO-KLINICZNA
Roman Stefański
Zakład Farmakologii i Fizjologii Układu Nerwowego
Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
WSTĘP
Środki psychostymulujące (psychostymulanty) wywołujące silne pobudzenie
psychomotoryczne należą do najsilniejszych narkotyków. Zaliczamy do nich kokainę
oraz amfetaminę i jej pochodne. Wywołują one aktywację sensoromotoryczną
manifestującą się wzmożoną pobudliwością i czujnością, gotowością do działania oraz
ogólnym pobudzeniem behawioralnym.
Amfetamina wykazuje strukturalnie pewne podobieństwo do naturalnie
występujących związków roślinnych, wśród których na plan pierwszy wysuwa się
katinon (cathinone) będący aktywnym składnikiem
Catha
edulis
, wiecznie zielonego
krzewu rosnącego we wschodniej Afryce i na Półwyspie Arabskim. W 1992 roku
żołnierze amerykańscy przebywający w Somalii z misją pomocy humanitarnej
„odkryli” psychostumulujące i psychoenergizujące efekty żucia liści
Catha
edulis
, co
wkrótce zostało docenione przez innych w różnych częściach świata jako skuteczna
alternatywa zażywania amfetaminy czy metamfetaminy. Innym amfetaminopodobnym
związkiem odkrytym przez Chińczyków ponad 5000 lat temu w
Ephedra
vulgaris
jest
efedryna, która na początku lat 20. naszego stulecia znalazła zastosowanie jako lek
rozszerzający oskrzela. Ponieważ zużycie efedryny ciągle rosło, rozpoczęto
intensywne poszukiwania jej syntetycznego analogu. Taką substancją okazała się
amfetamina zsyntetyzowana po raz pierwszy w 1887 przez Edeleano, a wprowadzona
w 1932 roku na rynek farmaceutyczny przez firmę Smith, Kline & French pod nazwą
Benzedrine. Inhalator
z benzedryną zawierał 250 mg prawo- i lewoskrętnego siarczanu amfetaminy i był
stosowany jako lek zmniejszający przekrwienie błony śluzowej nosa i oskrzeli w
nieżytach górnych dróg oddechowych. Niektórzy pacjenci z bardziej nasilonymi
objawami choroby, zażywając większe dawki benzedryny, obserwowali wyraźne
poprawienie nastroju, zniknięcie objawów zmęczenia, czasami pojawiały się u nich
omamy wzrokowe i słuchowe (39). W 1935 roku wprowadzono amfetaminę w postaci
tabletek jako skuteczny środek w leczeniu narkolepsji. Spożycie amfetaminy ze
wskazań innych niż leczniczych wzrastało systematycznie z roku na rok. Jej
psychostymulujące działanie zostało wykorzystane przez personel militarny w czasie
II wojny światowej, zaś w latach 50. i 60. była powszechnie stosowana przez
kierowców ciężarówek jak również studentów przygotowujących się do egzaminów.
Amfetamina może być zażywana doustnie, donosowo, dożylnie i podskórnie. Można
ją spotkać pod nazwą „uppers”, „bennies”, „dexies”, „black beauties” czy „diet pills”.
Po podaniu doustnym w dawce 5-15 mg pierwsze efekty działania amfetaminy
pojawiają się po około 30 minutach i są zdecydowanie słabsze w porównaniu z
podaniami dożylnymi. W celu wydłużenia okresu trwania przyjemnych odczuć
subiektywnych do kilku godzin a nawet dni, amfetamina jest zażywana dożylnie,
wielokrotnie w dużych dawkach podawanych w krótkim odstępie czasu, często łącznie
z heroiną („speedball”). Ze względu na silniejsze i dłużej utrzymujące się działanie
euforyzujące i psychostymulujące, coraz większym zainteresowaniem i popularnością
cieszy się pochodna metylowa amfetaminy, metamfetamina, często określana jako
„speed”, „crystal”, „crack”, „go” czy „ice”. Jest tania, łatwa w produkcji i wygodna w
użyciu, gdyż może być zażywana drogą inhalacji, paląc ją w szklanych fajkach lub
wdychając dym powstający po jej podgrzaniu na kawałku folii aluminiowej.
Mechanizm działania
Amfetaminy można ogólnie scharakteryzować jako grupę pośrednich agonistów
układu katecholaminowego. Ich mechanizm działania jest związany z (i) uwalnianiem
katecholamin z zakończeń presynaptycznych, (ii) blokowaniem ich wychwytu
zwrotnego a przy wyższych dawkach (iii) hamowaniem ich metabolizmu poprzez
blokowanie monoaminooksydazy typu A (MAO-A).
Na początku lat 70. pojawiły się pierwsze prace wskazujące, iż mechanizm
działania amfetaminy może być związany z kompetytywną blokadą wychwytu
zwrotnego dopaminy, noradrenaliny (2, 41) a przy wyższych dawkach również
serotoniny (132). W kilka lat później udowodniono, iż amfetamina jest związkiem
silnie uwalniającym endogenną dopaminę (1, 99) oraz w mniejszym stopniu
noradrenalinę (1, 98, 64)
w sposób niezależny od impulsu nerwowego w skrawkach prążkowia, kory mózgowej
i istoty czarnej. Odkrycie to wzbudziło duże zainteresowanie, gdyż wiązano z nim
nadzieję na szybkie zrozumienie mechanizmu psychostymulującego działania
amfetamin. Wkrótce wykazano, iż amfetamina wnika poprzez błony plazmatyczne do
wnętrza większości neuronów na drodze dyfuzji biernej oraz selektywnie do
zakończeń neuronów dopaminergicznych na drodze procesu aktywnego przy udziale
białka transportującego dopaminę (transporter dopaminowy). W odróżnieniu od
typowych blokerów wychwytu zwrotnego uniemożliwiających napływ endogennego
neuroprzekaźnika do wnętrza komórki, amfetamina łącząc się z miejscem na
transporterze dopaminowym sama staje się substratem dla transportu dokomórkowego
(88). Przemawiają za tym wyniki eksperymentów w których indukowane amfetaminą
uwalnianie dopaminy było hamowane antagonistami wychwytu zwrotnego dopaminy
(31, 70, 100). Podobnie nie obserwowano wzmożonej aktywności lokomotorycznej i
nasilonego uwalniania dopaminy po podaniu amfetaminy u zwierząt pozbawionych
genu kierującego syntezą transporterów dopaminowych (knockout mice) (36). W 1979
roku poznano dokładny mechanizm indukowanego amfetaminą uwalniania dopaminy i
Amfetamina
nazwano go modelem wymiany dyfuzyjnej (exchange diffusion model) (31, 70).
Amfetamina w szczelinie synaptycznej wiąże się z transporterem dopaminowym,
dzięki któremu jest przenoszona do wnętrza zakończenia nerwowego i uwalniana do
cytoplazmy komórkowej. Do zwolnionego miejsca wiązania po amfetaminie przyłącza
się endogenna dopamina, która na drodze dyfuzji wymiennej jest transportowana na
zewnątrz neuronu. Opisany mechanizm odgrywa decydującą rolę po podaniu małych
dawek amfetaminy i wymaga czynnego udziału transporterów dopaminowych.
Przy dużych stężeniach wywołujących nasycenie transporterów dopaminowych,
amfetamina przenika do wnętrza komórki na drodze dyfuzji biernej. Po przedostaniu
się do wnętrza neuronu, powoduje zwiększenie uwalniania dopaminy z miejsca jej
magazynowania w pęcherzykach synaptycznych, przyczyniając się do wzrostu
stężenia tzw. wewnątrzkomórkowej dopaminy cytoplazmatycznej. W modelu
zaproponowanym przez Sulzera (130, 131), amfetamina jako słaba zasada wykazująca
powinowactwo do tłuszczów z łatwością penetruje przez błonę pęcherzyków
synaptycznych. Ponieważ wnętrze pęcherzyków w porównaniu z cytoplazmą
neuronalną ma odczyn kwaśny, cząsteczka amfetaminy po przyłączeniu do jej grupy
aminowej jonu H
+
ulega protonizacji i w tej formie z trudem przekracza błonę
pęcherzyków pozostając niejako „uwięziona” w ich wnętrzu. Ubytek jonów H
+
przyczynia się do zmniejszenia „kwasowości” wnętrza pęcherzyka i redukcji gradientu
pH błony pęcherzykowej, co w konsekwencji prowadzi do nasilonego uwalniania
dopaminy przy jednoczesnym zahamowaniu jej wychwytu zwrotnego. Duże stężenie
dopaminy cytoplazmatycznej wywołuje przesunięcie gradientu stężeniowego błony
plazmatycznej neuronu, co w konsekwencji prowadzi do uwolnienia endogennego
neuroprzekaźnika do szczeliny synaptycznej.
Poza tym wykazano, że amfetamina w małych stężeniach nasila syntezę dopaminy
w prążkowiu (15, 26, 84, 137) a osłabia w istocie czarnej (26). Przy wyższych
dawkach obserwowano efekt odwrotny (15, 137) lub jego brak (26, 84). Z kolei w
strukturach takich jak jądro półleżące przegrody, opuszka węchowa i kora
przedczołowa amfetamina nie miała wpływu na syntezę dopaminy (84, 135, 145). W
dawce 10 mg/kg amfetamina hamowała aktywność MAO-A, enzymu biorącego udział
w metaboliźmie katecholamin (79).
Jednorazowe podania amfetaminy wywoływały również zmiany w neuronach
prążkowiowych mających kontakt synaptyczny z zakończeniami układu
nigrostriatalnego. Do zmian tych należą (i) nasilona transkrypcja genu odpowiedzi
natychmiastowej
c-fos
(38) oraz genu kodującego substancję P (50), (ii)
desensytyzacja cyklazy adenylowej aktywowanej stymulacją receptora dopaminowego
D
1
(3, 109) oraz (iii) wzmożone zużycie glukozy w jądrze półleżącym przegrody po
podaniu małych dawek amfetaminy (0,2 mg/kg) i w strukturach układu
pozapiramidowego po podaniu dawek wyższych (5 mg/kg) (96). W badaniach
elektrofizjologicznych wykazano, że amfetamina hamuje aktywność bioelektryczną
neuronów dopaminergicznych, noradrenergicznych i serotoninergicznych (8, 27, 37,
103). W przypadku układu nigrostriatalnego efekt ten był związany ze stymulacją
hamujących autoreceptorów D
2
zarówno somatodendrytycznych w istocie czarnej (7)
jak i presynaptycznych w prążkowiu (40).
Kokaina po podaniu jednorazowym wpływa hamująco na syntezę endogennej
dopaminy i serotoniny (33). Można to wytłumaczyć reakcją kompensacyjną obu
systemów neuroprzekaźnikowych na zwiększone stężenie dopaminy i serotoniny w
szczelinie synaptycznej w mechaniźmie stymulacji autoreceptorów presynaptycznych
i
somatodendrytycznych.
Przy wyższych stężeniach kokaina wykazuje powinowactwo do receptorów sigma
(dawniej zaliczanych do grupy receptorów opioidowych) (123), serotoninowych 5-HT
3
(61), cholinergicznych muskarynowych (124) oraz zależnych od błonowego
potencjału kanałów sodowych (76). Z tym ostatnim mechanizmem wiąże się
miejscowo znieczulające działanie kokainy oraz jej pochodnych (lidokaina, prokaina).
Kokaina indukuje ekspresję genu należącego do tzw. genów odpowiedzi
natychmiastowej,
c-fos
w neuronach prążkowia wchodzących w skład drogi
striatonigralnej łączącej prążkowie z istotą czarną (38, 12). Indukcja ta jest związana z
aktywacją
receptorów dopaminowych D
1
(151) i w mniejszym stopniu postsynaptycznie
zlokalizowanych receptorów D
2
(113). Podobnie jak w przypadku amfetaminy,
obserwowano również dawkozależny wpływ kokainy na zużycie glukozy przez tkanki
mózgu (97).
W badaniach elektrofizjologiczych wykazano, że kokaina hamuje aktywność
bioelektryczną neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej i polu nakrywki
brzusznej (ventral tegmental area, VTA) (23, 67), a także neuronów
noradrenergicznych w jądrze miejsca sinawego (nucleus locus coeruleus) (94) i
serotoninergicznych w jądrze grzbietowym szwu (nucleus raphe dorsalis) (17). Efekt
ten jest związany ze stymulacją somatodendrytycznych autoreceptorów na poziomie
ciał komórkowych, jak również
z aktywacją dróg ujemnego sprzężenia zwrotnego, np. łączących jądro półleżące
przegrody z obszarem VTA czy prążkowie z istotą czarną. Należy też zauważyć, że
kokaina nasila elektrofizjologiczne efekty stymulacji neuronów postsynaptycznych w
jądrze półleżącym przegrody indukowane przez endogenną serotoninę w stopniu
zdecydowanie większym niż indukowane przez endogenną dopaminę (136), co
potwierdza wcześniejsze doniesienia sugerujące większe powinowactwo kokainy do
transportera serotoninowego niż dopaminergicznego (106).
Efekty behawioralne u zwierząt
Kokaina
W przeciwieństwie do amfetaminy, kokaina ma niewielki wpływ na uwalnianie
katecholamin (42, 83). Jej główny mechanizm działania jest związany z hamowaniem
wychwytu zwrotnego monoamin poprzez blokowanie transporterów dopaminowych,
noradrenergicznych i serotoninowych (148). Właściwości takie mają również
syntetyczne związki kokainopodobne, które wykazują silne powinowactwo do
transporterów monoaminowych. I tak WIN 35,428 wykazuje silniejsze i bardziej
selektywne od kokainy powinowactwo do transporterów dopaminowych (57, 73)
podczas gdy RTI-55 w jednakowym stopniu wiąże się z transporterami dopaminowymi
i serotoninowymi (5, 14, 119).
W przeciwieństwie do nadmiernej pobudliwości ruchowej, indukowanej przez
strychninę czy pentylenetetrazol, a opisywanej jako bezcelowe, niekontrolowane i
bezładne bieganie, skakanie czy „ślepe” wpadanie na napotykane przeszkody,
amfetamina powoduje (i) wzrost ogólnej aktywności lokomotorycznej, (ii) stereotypie
ruchowe oraz (iii) ma wpływ na tempo nagradzanej odpowiedzi instrumentalnej (121).
Po jednorazowej iniekcji dootrzewnowej w dawce 0,25-1 mg/kg obserwowano
nasilenie aktywności motorycznej badanych zwierząt (szczególnie gryzoni
laboratoryjnych), charakterystyczne ruchy unoszenia głowy i ciała (rearing) oraz
umiarkowane stereotypowe węszenie i ruchy potrząsania głową. Po zwiększeniu
dawki do 10 mg/kg,
w miejsce opisanego pobudzenia lokomotorycznego pojawiają się stereotypie
opisywane jako rytmiczne, powtarzalne, pozornie bezcelowe ruchy różnych części
ciała ograniczone do miejsca przebywania (121). Wśród zachowań stereotypowych
obserwowanych u szczurów, myszy i świnek morskich wymienia się intensywne
pociąganie nosem i węszenie, „przytakujące” ruchy głowy i kończyn górnych,
gryzienie i ślinienie. U kotów zamkniętych w klatce opisywano węszenie, zaś na
otwartej przestrzeni dominowały gwałtowne ruchy głowy połączone z
charakterystycznymi zmianami
w fiksacji wzroku przy patrzeniu na różne przedmioty. Ruchy te nie występowały
u kotów ślepych sugerując, iż stereotypie mają charakter czuciowo-ruchowy, a nie jak
sądzono wcześniej wyłącznie motoryczny. Stereotypie u małp polegają na gapieniu
się, wpatrywaniu się w jeden przedmiot, „sterczeniu” języka, kołysaniu się, bujaniu,
wykonywaniu stereotypowych zabiegów pielęgnacyjnych, wykonywaniu ruchów
żucia, „szarpnięciach” szyi i ramion, „łapaniu powietrza” kończynami górnymi. Z
kolei u gołębi obserwowano rytmiczne, uporczywe dziobanie ograniczone do jednego
punktu (101, 104, 141).
Aktywność motoryczna
W literaturze istnieje więc zgodność co do faktu, iż amfetamina w małych dawkach
nasila aktywność lokomotoryczną badanych zwierząt, podczas gdy w większych
stężeniach powoduje stereotypie ogniskowe ograniczone do miejsca przebywania.
Niektórzy autorzy jak Rebec i Bashore (1984) twierdzą, iż indukowany małymi
dawkami wzrost aktywności lokomotorycznej, charakteryzujący się powtarzalnymi
ruchami tam i z powrotem wzdłuż jednej ze stron otwartego pola, ma sam w sobie
charakter stereotypii. Z kolei Lyon i Robbins (1975) uważają, iż działanie amfetaminy
sprowadza się do inicjacji tych wszystkich zachowań, których prawdopodobieństwo
wystąpienia bez podania narkotyku jest niewielkie. W miarę zwiększania dawki nie
tylko dochodzi do skrócenia przerw pomiędzy poszczególnymi sekwencjami
określonego zachowania, ale również do swego rodzaju „konkurencji” pomiędzy
różnymi typami zachowań, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania ogólnej
aktywności lokomotorycznej a nasilenia prostych, powtarzanych z dużą
częstotliwością zachowań stereotypowych.
Neuroprzekaźnikiem odgrywającym decydującą rolę w powstawaniu
poamfetaminowej stereotypii jest dopamina. Antagonista hydroksylazy tyrozynowej
hamujący syntezę dopaminy, AMPT
(α
-metylo-
p
-tyrozyna) znosi stereotypie
indukowane amfetaminą (143). Z kolei po uprzednim podaniu rezerpiny obserwowano
efekt odwrotny czyli nasilenie stereotypii, co najprawdopodobniej było związane z
[ Pobierz całość w formacie PDF ]

  • zanotowane.pl
  • doc.pisz.pl
  • pdf.pisz.pl
  • emaginacja.xlx.pl

    •